（2）鑒定了調(diào)控人類(lèi)腎小管上皮形成和分區(qū)的主要信號(hào)通路。在腎小管上皮形成過(guò)程中，小管分區(qū)形成近端小管、遠(yuǎn)端小管、以髓袢（Loop of Henle）等執(zhí)行不同生理功能的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)。該研究重點(diǎn)分析了參與調(diào)控腎小管上皮形成以及分區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路, 發(fā)現(xiàn)PI3K信號(hào)通路參與調(diào)控了近端小管上皮細(xì)胞的發(fā)育，MAPK信號(hào)通路參與了髓袢上皮細(xì)胞的形成，而收集管上皮細(xì)胞的發(fā)育則受到WNT信號(hào)通路的調(diào)控（圖2）。同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)胚胎期腎臟的代謝功能主要由近端小管和收集管上皮細(xì)胞來(lái)完成。

圖2. 調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞形成的轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)通路

（3）發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)腎臟收集管發(fā)育過(guò)程中，AQP2陽(yáng)性（AQP2+）的主細(xì)胞先于CA2陽(yáng)性（CA2+）的閏細(xì)胞出現(xiàn)，說(shuō)明CA2陽(yáng)性的閏細(xì)胞很可能來(lái)源于AQP2陽(yáng)性的主細(xì)胞的分化。收集管細(xì)胞主要由兩種上皮細(xì)胞組成：主細(xì)胞（AQP2+）和閏細(xì)胞（CA2+），在小鼠腎臟中這兩種細(xì)胞被證明由Hoxb7陽(yáng)性（Hoxb7+）的前體細(xì)胞分化而來(lái)。該研究發(fā)現(xiàn)在胚胎期收集管中，隨著HOXB7表達(dá)的下降，AQP2的表達(dá)上升而CA2的表達(dá)則沒(méi)有出現(xiàn)明顯的變化。同時(shí)基于免疫熒光標(biāo)記的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在胚胎第7周只檢測(cè)到AQP2陽(yáng)性的細(xì)胞，而到胚胎第10周時(shí)在腎臟組織中能夠同時(shí)檢測(cè)到AQP2單陽(yáng)性以及AQP2/CA2雙陽(yáng)性的細(xì)胞（圖3）。表明人類(lèi)胚胎期腎臟收集管首先發(fā)育產(chǎn)生AQP2陽(yáng)性的主細(xì)胞，同時(shí)在收集管的進(jìn)一步發(fā)育過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生AQP2/CA2雙陽(yáng)性的過(guò)渡態(tài)細(xì)胞，最后再產(chǎn)生CA2單陽(yáng)性的閏細(xì)胞，揭示了腎臟收集管兩類(lèi)上皮細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程。

圖3. 收集管上皮發(fā)育過(guò)程中AQP2 和CA2 的表達(dá)變化

（4）發(fā)現(xiàn)已知的先天性腎病的候選高危致病基因在腎臟發(fā)育過(guò)程中其表達(dá)具有很強(qiáng)的細(xì)胞類(lèi)型特異性，如巴特綜合征（Bartter syndrome）的候選高危致病基因的表達(dá)全部富集在腎臟遠(yuǎn)端小管中，范科尼腎小管綜合征（Fanconi renotubular syndrome）的主要候選基因的表達(dá)富集在近端小管。同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)大部分候選高危致病基因的表達(dá)都會(huì)在帽狀間質(zhì)細(xì)胞中富集，如多囊腎病（Polycystic kidney disease）、腎病綜合癥（Nephrotic syndrome）以及先天性腎萎縮（Renal Hypodysplasia/aplasia）等。這表明腎臟發(fā)育過(guò)程中前體細(xì)胞的異常對(duì)于先天性腎病的發(fā)生很可能具有重要影響（圖4）。

圖4. 先天性腎病候選高危致病基因在人類(lèi)胚胎期腎臟特定細(xì)胞類(lèi)型中的表達(dá)

該研究在單細(xì)胞尺度上揭示了人類(lèi)胚胎期腎臟的發(fā)育過(guò)程，重點(diǎn)展現(xiàn)了帽狀間質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性組成對(duì)于維持完整腎單位形成的重要意義。同時(shí)對(duì)調(diào)控腎小管上皮發(fā)育的重要生物學(xué)事件進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，這些數(shù)據(jù)建立了一個(gè)全面的人類(lèi)胚胎期腎臟發(fā)育的基因表達(dá)圖譜，對(duì)于深入認(rèn)識(shí)和理解人類(lèi)腎臟的發(fā)育以及在先天性腎病的治療方面都具有重要的參考意義。同時(shí)，該研究詳細(xì)介紹了腎臟中不同類(lèi)型細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中所受到的調(diào)控性作用，這對(duì)體外利用腎臟前體細(xì)胞誘導(dǎo)形成功能性的腎臟類(lèi)器官具有重要的參考價(jià)值。

北京大學(xué)未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心博士生王萍，博士生陳依東為該論文的并列第一作者，湯富酬教授和喬杰教授為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、以及生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）的支持。

注：該文章內(nèi)容來(lái)源于北大生科公眾號(hào)

3Nature Cell Bio:人類(lèi)早期胚胎的單細(xì)胞多組學(xué)測(cè)序

DNA甲基化，染色質(zhì)狀態(tài)及其相互關(guān)系代表了關(guān)鍵的表觀遺傳學(xué)信息，但是這些在人類(lèi)早期胚胎中大部分是未知的。在這里，研究人員應(yīng)用單細(xì)胞染色質(zhì)整體的大規(guī)模景觀測(cè)序（scCOOL-seq）來(lái)生成人類(lèi)植入前發(fā)育期間單細(xì)胞分辨率的DNA甲基化和染色質(zhì)可及性的全基因組圖譜。

人類(lèi)早期胚胎的染色質(zhì)可及性

與小鼠不同，父本基因組的染色質(zhì)已經(jīng)比人類(lèi)合子中期的母本基因組更加開(kāi)放，這種狀態(tài)一直維持到4細(xì)胞階段。受精后，DNA甲基化高度變異的基因和染色質(zhì)可及性變異高的基因往往是兩套不同的組合。此外，在轉(zhuǎn)錄活性被抑制時(shí)，啟動(dòng)子中5,155（35％）個(gè)廣泛開(kāi)放的染色質(zhì)區(qū)域中有1,797個(gè)關(guān)閉，表明轉(zhuǎn)錄和開(kāi)放染色質(zhì)維持之間的反饋機(jī)制。該研究工作為剖析人類(lèi)植入前發(fā)育過(guò)程中復(fù)雜而又高度協(xié)調(diào)的表觀遺傳重編程鋪平了道路。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-018-0123-2

4Cell Res:北大湯富酬研究組通過(guò)單細(xì)胞RNA-seq分析進(jìn)行人類(lèi)胚胎大腦皮層的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究

人類(lèi)大腦發(fā)育的細(xì)胞復(fù)雜性已被深入研究，盡管基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析的整個(gè)人類(lèi)大腦皮質(zhì)的區(qū)域特征尚未見(jiàn)報(bào)道。在這里，研究人員對(duì)來(lái)自人類(lèi)中期胚胎的22個(gè)腦區(qū)域的4,000多個(gè)個(gè)體細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq。研究確定了29個(gè)細(xì)胞亞群，這些亞群在每個(gè)區(qū)域顯示出不同的比例，并且腦橋顯示出特別高的星形膠質(zhì)細(xì)胞百分比。

人類(lèi)胚胎大腦皮層的細(xì)胞類(lèi)型分類(lèi)

胚胎神經(jīng)元并不像成人神經(jīng)元那么多樣化，盡管它們?cè)诔扇酥芯哂衅涿�運(yùn)的重要特征。神經(jīng)元發(fā)育在大腦皮層中是不同步的，因?yàn)樵诖穗A段背側(cè)區(qū)域似乎比腹側(cè)區(qū)域更成熟。在每個(gè)神經(jīng)元亞群中全面鑒定區(qū)特異性基因，并且這些基因中的大部分與神經(jīng)疾病有關(guān)。該研究結(jié)果提出了人類(lèi)大腦皮質(zhì)的區(qū)域化基因表達(dá)和神經(jīng)元成熟的系統(tǒng)性景觀。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0053-3

5Nature:湯富酬研究組與合作者首次繪制人腦前額葉發(fā)育的單細(xì)胞圖譜并揭示神經(jīng)元分化成熟機(jī)制(點(diǎn)擊閱讀）

2018年3月14日，北京大學(xué)北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、生命科學(xué)學(xué)院生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心湯富酬研究組與中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王曉群研究組，攜手北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探苎芯拷M和首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院張軍研究組聯(lián)合在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Nature上在線(xiàn)發(fā)表了題為“A Single-cell RNA-Seq survey of the developmental landscape of the human prefrontal cortex”的文章。

https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/IGeRJicCop4Ba0yDsskKJglzYvRCV4Th7Y5aEIjOXBV1HibExu5fASnF2LvfmKXiahaN8VrVnFYibkE1T1uNPicyj6A/640?wx_fmt=png

人腦前額葉細(xì)胞發(fā)育圖示

該研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序手段，繪制了人腦前額葉胚胎發(fā)育過(guò)程的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，解析了人類(lèi)胚胎大腦前額葉發(fā)育的細(xì)胞類(lèi)型多樣性及不同細(xì)胞類(lèi)型之間的發(fā)育關(guān)系，揭示了神經(jīng)元產(chǎn)生和環(huán)路形成的分子調(diào)控機(jī)制，并對(duì)其中關(guān)鍵的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行了系統(tǒng)的功能研究，為繪制最終完整的人腦細(xì)胞圖譜，奠定了重要的基礎(chǔ)。

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